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创造人类细胞的人口普查
首次,新技术使人体中无数类型的细胞的系统描述能够提出健康和疾病。

想象一下,您有一种方法可以治愈癌症,这些癌症涉及从肿瘤中占据分子并用工程身体的免疫细胞识别并杀死任何分子的细胞。但在应用这种方法之前,您需要确保没有健康的细胞也表达了分子。鉴于人体中的20万亿细胞,你会怎么做?这不是一个假设的例子,但最近是我们实验室的一个。更基本的是,没有不同细胞类型的地图和身体内发现它们,您如何系统地研究与不同疾病相关的地图中的变化,或者理解与疾病相关的基因在我们的身体中活跃或分析监管机制管理不同细胞类型的生产,或者整理不同的细胞类型结合以形成特定组织?

我们建议对这些问题的答案是创建一种人体细胞阿特拉斯,其通过特定组织中的类型和位置组织细胞。这是可能的,这是最近可能的三种新工具的发展:

  • 通过快速捕获,处理和单细胞的RNA测序快速确定细胞类型的能力。 RNA序列揭示了个体细胞鉴定的遗传剖面,其在接通,积极制备蛋白质。它实际上是细胞类型的邮政编码。现在,新发明的自动化工具可以处理数千个电池,以便每秒测序,以便低成本。
  • 能够在高分辨率下映射在活组织内的特定细胞类型的位置。一种技术使用从组织中的特定位置散射细胞粒子的离子束;通过它们使用的蛋白质识别细胞类型,并且使用该位置合成的信息在定位感兴趣的细胞的图像中。
  • 采样算法和大数据计算技术,使得能够创建整体群体人口普查。这些方法在这里提出的规模上是新的生物学。通过适当的抽样,在身体中每400,000次分析仅5000万个细胞 - 可以提供人体细胞类型的详细草稿。然后可以使用大数据技术将邮政编码和物理位置组合到唯一和无价的参考数据库中。
来自人眼视网膜组织的高分辨率图像,显示神经节细胞(以绿色为单位)。圆形细胞体附着在薄树枝上,根据细胞类型和功能,在其上具有形式的神经突触。信誉:约书亚洗车实验室,哈佛大学。
来自人眼视网膜组织的高分辨率图像,显示神经节细胞(以绿色为单位)。圆形细胞体附着在薄树枝上,根据细胞类型和功能,在其上具有形式的神经突触。信誉:约书亚洗车实验室,哈佛大学。

细胞是生命的基本单位,但它们变化很大。每天制造巨大的新红细胞,而神经细胞 - 特别是脑子的处理器的神经元 - 在生命中早期制作,新的是之后很少出生。细胞的类型也从一个组织到另一个组织的广泛变化。肠道的衬里含有吸收营养,免疫细胞来抵抗有害微生物的细胞,以及神经元以及殖民细菌的细胞。眼睛背面的视网膜用作一种数码相机,捕获图像并将其运送到大脑进行分析 - 它含有100多种不同类型的神经元;当光线导通时,一种神经元是重要的,可以识别灯,另一个用于光线时,等等。我们免疫系统的T细胞以不同的形式出现,具体取决于它们是否在血液中发现,在肠道,口中或鼻腔通道中。此外,可以导致疾病的特定基因的变化通常在特定细胞中表现出本身的那些细胞,其中基因通常是骨骼肌细胞中的基因通常是有源肌营养不良症。这种巨大的多样性从一种类型的细胞到另一种细胞,以及来自组织到组织的细胞混合对于我们身体的功能至关重要,但尚未完全研究或表征。

在对这里提出的类型的初步研究中,我们的实验室和合作者已经发现了一种完全未知的树突细胞 - 免疫细胞,构成我们对病原体的第一行防御 - 这仅占血液中每10,000个细胞中的4种。另一类与自身免疫疾病相关的特定类T细胞的研究发现从肠道和大脑中取出的细胞细微差异,似乎源于饮食中脂肪的变化,这可能会提示用于治疗这些自身免疫疾病的新药靶标。分析成千上万的视网膜细胞导致了发现两种新的细胞类型,这些细胞类型已经过分细致研究。

大约25年前,科学家首先提出了人类基因组项目,系统地发现了我们基因编码的所有细胞组分。当时它似乎是一个大胆的目标,但证明是可实现的目标。我们现在提出了类似的系统努力来定义患有人类健康和疾病的细胞。

具体而言,在五年内,我们建议在人体中产生细胞分子出现的详细初稿。这种人体细胞阿特拉斯将:

  1. 目录所有细胞类型和子类型;
  2. 区分细胞态(例如,通过遇到细菌在其激活之后尚未遇到病原体的幼稚免疫细胞尚未遇到病原体;
  3. 将细胞类型映射到组织内和体内的位置;
  4. 在过渡期间捕获细胞的关键特征,例如分化(来自干细胞)或激活;
  5. 通过谱系追踪细胞的历史 - 例如从骨髓中的前任干细胞到运作的红细胞。

就像人类基因组项目一样,任务很大但有限,只能在统一项目的背景下成功完成,这些项目从事广泛的生物学家,技术人员,物理学家,计算科学家和数学家。

指出项目成功的一些因素包括:

可管理的尺度。人体细胞类型的数量取决于定义它们的分辨率水平。通常引用几百种类型,但仅仅血液和免疫系统可能具有300多种分子和功能性不同的子类型。虽然首先出现令人生畏的数字,但有多个相同类型的单元格“副本”,因此这是一个采样问题。统计考虑和数学理论表明,我们可以采样可管理的细胞数量,并仍然充满信心地恢复细小的区别。

样品采集。甚至通过各个实验室,经验表明了如何通过协调一致的努力获得优质的人类组织样本系列。而且,与遗传研究不同,不需要大量的个体。我们建议与模型生物 - 灵长类动物,小鼠和其他的有限类似研究的人类采样补充,以获得其他无法访问的样品,并将来自人类细胞的知识与从实验室实验中获得的,其中有几十年的科学公司存在广泛的遗留知识。研究。

包容性组织。我们设想了一个全社区努力,平衡对生物系统中的域专业知识的需求,具有新技术的机会(比过去的基因组学项目更多),并且还支持跨系统可比的数据收集。在这样的财团中,除了集中数据采集和管理外,还将通过社区流程定义,将有人类样本,模型生物和技术开发的工作组。我们希望多种分析努力。

适当的分期。人体细胞阿特拉斯是新规模和类型的努力。可以快速建立的试验阶段并用于测试替代策略并评估工作的基本房地可能是特别有效的。我们提出了一种试验阶段,该试验阶段具有相对稀疏的调查来自人和小鼠的50名精心组织中的50个细胞中的每一个细胞,通过在一些精心良好的互补系统中进行了更深入的调查,例如外周血和骨髓,肠道,和肝脏。在飞行员上建立一个全尺寸的项目,将分析每个组织的更多细胞,额外的组织,扩展模型生物中的工作,并部署更多的测量技术;它还可以延伸对疾病组织的分析。

具有完整的人类小区图集是具有每个单元类型的独特邮政编码,与细胞类型如何编织在一起以形成组织的三维图,该地图如何连接所有车身系统,以及最熟练的知识地图有如何改变健康和疾病。这种资源不仅促进现有的生物学研究,还可以开辟新的景观进行调查。人体细胞阿特拉斯将为多细胞生物的组成提供基础生物学知识,并能够发展有效的医疗诊断和治疗。

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如何创建一种人体细胞阿特拉斯
这里所示的过程可以在非常低的成本下每秒排序和分类5,000个单元,说明单个细胞基因组学的力量。该地图说明了44,000例人视网膜细胞分析的丰度和品种(按颜色),区分39种不同细胞类型的分离簇。
基因组学领域在诸如在此提出的大型项目中具有大量经验,但存在重要的差异。遗传研究通常集中在个人之间DNA的差异,但不能讲述个体细胞之间的临界差异,包括遗传差异本身的位置。实际上,在个人内,几乎每个细胞都具有相同的DNA,但它使用(或“表达”)只有一部分。相比之下,人体细胞阿特拉斯直接侧重于细胞类型之间的差异,因此更多样化和复杂地跟踪几种非常不同类型的数据 - 并且需要更多的技术和计算创新。

这种项目可能的是最近的近期进步,可以分析单个细胞的基因组谱。这意味着确定其从其DNA表达的RNA分子,蛋白质从RNA表达,以及相关信息,例如如何用控制它的额外分子装饰。随着最近的突破性技术,这可以非常快速且廉价地为大量的细胞进行。该数据表征了哪种基因在给定的细胞中活跃,其产生的蛋白质和细胞的作用。

这些创新 - 基于分子生物学,微流体,液滴技术和计算的进步 - 现在可以实现大规模平行的测定,可以以非常低的成本处理数十万个细胞;我们估计每种细胞约0.17美元的费用。第二次出现的表征方法涉及在组织内的成像细胞以高分辨率。最后,新的实验和计算技术将与离子束的分子分析(RNA或蛋白质)耦合到组织内或甚至在细胞内的高分辨率空间信息,提供组织结构的独特表征。我们估计这些组合方法表征细胞的整体成本为每种细胞1.00美元(假设继续降低测序和储存成本的估计,并关注RNA测量作为第一线的RNA测量)。我们建议在五年的最初努力中分析5000万个细胞。

这种人细胞阿特拉斯的初始阶段还将限定用于不同细胞类型的标记,用于可以开发哪种抗体和其他探针以在组织内找到特定的细胞类型。它将提供对细胞培养物的扭曲效应的直接观点,这些细胞培养物的扭曲效应是基于多大的知识。它将提供一种融合大型遗留数据的方法。此外,人细胞阿特拉斯将有助于揭示控制细胞分化和细胞相互作用的调节过程。最后,并非历史,该项目将产生标准化,测试和广泛适用的实验和计算方法,这些实验和计算方法将在许多其他环境中有用。

五年以上100米的支撑水平将支持初始组织和执行这种雄心勃勃的努力。这种规模的联邦资金不太可能,多次补助金不会允许在许多调查人员群体中融入专业知识和确保可比和可重复结果所需的复杂协调。因此,人类细胞阿特拉斯是私人慈善事业的非凡机会。

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