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释放合成蛋白的力量
合成蛋白设计的机会是无穷无尽的,具有新的研究前沿和各种各样的实际应用,从医学到能源到技术。

新浪德克萨斯扑克是所有生物的职位,满足DNA的指示。它们发生在各种复杂的结构中,并在我们身体和所有生物体消化食物中进行所有重要功能,通过血液,分割细胞,射击神经元和供电肌肉来运输氧气。值得注意的是,这种通用性来自不同的20个氨基酸分子的不同组合或序列。这些线性序列如何折叠成复杂的结构刚刚开始得到很好的理解(参见框)。

甚至更有值得注意的是,自然似乎已经利用了只有可用的潜在新浪德克萨斯扑克结构的小部分 - 并且有很多。其中呈现出一个具有独特结构的新型新浪德克萨斯扑克的惊人机会:本质上不会发生的合成蛋白,但是由相同的天然存在的氨基酸制成。这些合成蛋白可以通过利用生物的遗传机械来“制造”,例如在细菌中给出了指定所需氨基酸序列的合适的DNA。创造和探索具有原子水平精度的这种合成新浪德克萨斯扑克的能力 - 我们已经证明了 - 有可能解锁基本研究的新领域,并在各种领域创造实际应用。

设计过程通过设想新颖的结构来解决特定问题或完成特定功能,然后向后工作以识别可以折叠到该结构的可能的氨基酸序列。 Rosetta新浪德克萨斯扑克建模和设计软件识别最有可能的候选物 - 那些折叠到所需结构的最低能量状态的候选者。然后将这些序列从计算机移动到实验室,其中合成新浪德克萨斯扑克的创建和测试 - 优选与其他研究团队合作,为正在创建的新浪德克萨斯扑克类型带来域名专业知识。

目前,其他先进技术可以击败显着的精度,新浪德克萨斯扑克具有独特而美丽的功能。新浪德克萨斯扑克设计的方法扩大了新浪德克萨斯扑克技术的触及,因为创造新的合成蛋白的可能性基本上是无限的。我们说明了我们使用这种设计过程已经开发的一些新新浪德克萨斯扑克的索赔,以及他们举例说明的基本研究挑战和实际应用领域的示例:

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该图像显示了一种被称为Tim-Barrel的类型的合成新浪德克萨斯扑克。在大多数酶中发现天然存在的Tim-Barrel蛋白,促进我们体内生化反应的催化剂部分是因为它们的核心在其芯处提供了适当的空间以发生反应。这里所示的合成新浪德克萨斯扑克具有理想化的Tim-胆晶模板或蓝图,可以用袋和粘合位点和特定于特定反应物的催化剂定制;新浪德克萨斯扑克的八个螺旋臂增强了反应空间。该过程可用于设计本质上不会发生的全新酶。在华盛顿大学大卫贝克实验室中占有的插图和新浪德克萨斯扑克设计。

清洁能源和药物的催化剂。 新浪德克萨斯扑克酶是已知的最有效的催化剂,而不是无机化学家合成的催化剂。其中部分效率来自它们能够准确地定位酶的关键部分,相对于反应分子,提供加速反应或降低其发生所需的能量的环境。究竟如何发生这种情况仍然是合成新浪德克萨斯扑克的更多经验可能有助于解决的根本问题。

我们已经产生了合成酶,催化可能有用的新代谢途径。这些包括:从大气中取代二氧化碳并将其转化为有机分子的反应,例如燃料,比任何无机催化剂更有效,潜在地使碳中性燃料源能够;和解决未解决的医疗问题的反应,包括腹腔疾病患者的潜在口服治疗药物,这些药物在胃和其他合成蛋白中分解含有腹部的麸质和其他合成新浪德克萨斯扑克中和在阿尔茨海默病中发现的有毒淀粉样蛋白。

我们也开始了解如何设计, 德诺维,脚手架是已知酶的整个Superfilies的基础(图1)和已知的其他新浪德克萨斯扑克结合基本生物化学中涉及的较小分子。这已经为潜在的方法打开了门,以降解威胁食品安全的污染物或毒素。

新超强材料。 潜在的新类材料是由有机和无机物质的杂种形成的。一种天然存在的实例是鲍鱼壳,其由与新浪德克萨斯扑克键合的碳酸钙的组合来组成,导致唯一坚韧的材料。显然,参与形成壳的方法的其他新浪德克萨斯扑克改变了无机物质沉淀到结合蛋白上的方式,并且还有助于组织材料的整体结构。合成蛋白可能会递增这一过程并扩大这类材料。另一种材料类似于蜘蛛丝 - 有机材料,既具有非常强大的,又生物降解的材料既非常强大,可生物降解 - 哪种合成新浪德克萨斯扑克可能唯一适合,但尚未理解这些新浪德克萨斯扑克。我们还制造了合成新浪德克萨斯扑克,该新浪德克萨斯扑克产生互锁模式以形成仅一种分子厚的表面,这表明新的抗腐蚀膜或新型有机太阳能电池的可能性。

有针对性的治疗递送。 自组装新浪德克萨斯扑克材料为生物制造各种各样的容器或外部障碍,从新浪德克萨斯扑克壳中用于病毒到几乎所有活细胞的外墙。我们开发了一种设计和构建类似容器的方法:非常小的笼状结构 - 新浪德克萨斯扑克纳米颗粒 - 从一个或两个合成新浪德克萨斯扑克构建块自组装(图2)。我们非常精确地做到这一点,控制原子水平。目前的工作侧重于建立这些新浪德克萨斯扑克纳米颗粒,以携带所需的货物 - 一种药物或其他治疗笼,同时还包含其表面上的其他新浪德克萨斯扑克。选择表面新浪德克萨斯扑克在靶细胞上与类似的新浪德克萨斯扑克结合。

这些自组装颗粒是以靶向时尚将药物递送给细胞的全新方法,避免身体其他地方的有害影响。其他纳米颗粒可以设计成穿透血脑屏障,以便为脑病提供药物或其他疗法。我们还产生了设计新浪德克萨斯扑克的方法,这些新浪德克萨斯扑克破坏了与小分子结合的新浪德克萨斯扑克 - 新浪德克萨斯扑克相互作用和新浪德克萨斯扑克用于生物传感应用,例如鉴定病原体。更从根本上,合成新浪德克萨斯扑克可以很好地提供能够改善药物和其他疗法的工具,以及改进的粘合治疗包装到靶细胞壁的能力。

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一种微小的20侧蛋白纳米粒子,可以以最小的副作用将药物或其他疗法递送至身体的特定细胞。纳米粒子自组装由两种类型的合成新浪德克萨斯扑克。由雅各布BALE准备的插图和新浪德克萨斯扑克设计在华盛顿大学大卫贝克实验室。

用于病毒疾病的新型疫苗。 除了药物递送外,自组装蛋白纳米粒子是设计疫苗的有希望的基础。通过在设计纳米粒子的表面上显示稳定的病毒新浪德克萨斯扑克,我们希望在细胞中引出强大和特异性的免疫应答,以中和病毒如艾滋病毒和流感。目前我们正在研究这些纳米颗粒的潜力作为疫苗的疫苗。这些设计者疫苗的热稳定性应有助于消除复杂的冷链存储系统的需求,扩大全球对救生疫苗和消除病毒疾病的支持目标。以原子水平精度塑造这些设计的疫苗的能力也能够系统地研究免疫系统如何识别和防御病原体。反过来,调查结果将支持耐受性疫苗的发展,这可能会训练免疫系统,以阻止自身免疫疾病中的宿主组织或过度反应哮喘过敏原。

新的肽药物。 大多数批准的药物是庞大的新浪德克萨斯扑克或小分子。受约束或稳定的天然存在的肽(氨基酸化合物)使它们精确补充它们的生物靶标是尺寸的中间体,并且是最有效的药理学化合物中已知的。实际上,它们具有新浪德克萨斯扑克和小分子药物的优点。抗生素环孢菌素是一个熟悉的例子。不幸的是,这些肽数量很少。

我们最近证明了一种新的计算设计方法,可以产生两种广泛的肽,其具有抗热量或化学降解的特殊稳定性。这些包括可以遗传编码的肽(可以通过细菌生产)以及一些包括在性质中不发生的氨基酸的一些。这种肽是有效,支架或设计模板,用于制造全新的肽药物。

此外,我们已经开发了设计小型和稳定新浪德克萨斯扑克的一般方法,该新浪德克萨斯扑克与致病蛋白强烈粘合。一种这样设计的新浪德克萨斯扑克结合病毒糖蛋白血凝素,其负责流感进入细胞。这些设计的新浪德克萨斯扑克以预防性和治疗方式保护感染的小鼠,因此可能是非常强大的抗流感药物。类似的方法用于设计针对血栓病毒的治疗新浪德克萨斯扑克和在癌症或自身免疫疾病中相关的其他靶标。更根本的方式,合成新浪德克萨斯扑克可用作在制定免疫系统的详细分子化学方面的试验探针。

新浪德克萨斯扑克逻辑系统。 大脑是一个完全基于新浪德克萨斯扑克的能节能逻辑系统。是否可以构建逻辑系统 - 从合成新浪德克萨斯扑克自组装的合成新浪德克萨斯扑克,并且比硅逻辑系统更便宜,更有效?自然发生的新浪德克萨斯扑克开关进行了很好的研究,但建筑合成交换机仍然是未解决的挑战。除了生物技术应用之外,了解新浪德克萨斯扑克逻辑系统可能具有更多的基本结果,例如澄清我们的大脑如何做出决策或启动流程。

合成蛋白设计的机会是无穷无尽的,具有新的研究前沿和各种实际应用探索。实际上,我们有一个新兴能力设计新分子以解决特定问题 - 就像现代技术在生物学领域之外一样。这对于新浪德克萨斯扑克设计来说不是更激动的时间。

预测新浪德克萨斯扑克结构

如果我们无法预测来自给定序列的氨基酸序列产生的结构,则合成新浪德克萨斯扑克设计将是几乎不可能的任务。存在20种天然存在的氨基酸,其可以以任何顺序连接并且可以折叠成天文潜在结构。幸运的是,结构预测问题现在很好地朝着Rosetta新浪德克萨斯扑克建模软件解决的方式。

Rosetta工具评估可能的结构,计算它们的能量状态,并识别最低能量结构 - 通常是在生物体中发生的最低能量结构。对于较小的新浪德克萨斯扑克,Rosetta预测已经合理准确。由于几百个蛋白科学家的合作全球网络的工作,Rosetta算法的力量和准确性稳步提高。新发现 - 例如鉴定在活体系中同步并且因此可能共同位于新浪德克萨斯扑克结构中的氨基酸对 - 也有助于提高预测准确性。

我们的研究团队已经揭示了超过一千个新浪德克萨斯扑克家庭的结构,我们希望能够在几年内预测几乎任何新浪德克萨斯扑克的结构。这是对基本生物学和生物医学科学的直接意义的重要成就,因为了解结构导致了解人体和所有生物中发现的无数新浪德克萨斯扑克的功能。此外,预测新浪德克萨斯扑克结构也是用于设计新颖的临界促进工具,“合成”新浪德克萨斯扑克在自然界中不发生。

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如何创建解决重要问题的合成新浪德克萨斯扑克
贝克实验室的研究生和新浪德克萨斯扑克设计研究所的研究员讨论了生产合成蛋白的细菌培养物(在培养皿中)。资料来源:华盛顿大学大卫贝克实验室。

现在有可能从头开始设计各种新新浪德克萨斯扑克,因此必须识别需要解决的最紧迫的问题,并专注于设计解决这些问题所需的新浪德克萨斯扑克的类型。新浪德克萨斯扑克设计研究人员需要与各种领域的专家合作,以便将我们的工作从初始新浪德克萨斯扑克设计中与下一个发展阶段。作为上述示例,这些合作伙伴应包括工业规模催化,基本材料科学和材料加工,生物医学治疗和诊断,免疫学和疫苗设计以及神经系统和计算机逻辑的专家。合作伙伴关系应该多年来持续,以便优先考虑最重要的问题和测试连续潜在的解决方案。

五年超过五年的资金水平将推动新浪德克萨斯扑克设计,以生物医学研究的最前沿,支持全球专家的多个和平行合作,以达到医学,能源和技术的突破,同时还进一步了解生物过程的基本了解。目前的资金无法满足这种快速增长的领域的需求,不允许以适当的规模设计和生产新新浪德克萨斯扑克进行测试,并最终生产,分配和实施。私营慈善事业可以克服这种赤字,并允许我们跳到下一代新浪德克萨斯扑克 - 因此,使用进化提供的氨基酸遗产的全部能力。

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